perspektiv på hiv Perspektiv på hiv

 HEM

 TIDIGARE NUMMER
 ORD & BEGREPP
 OM PPHIV
 E-POST




 

Konferensrapport från 5th HIV Transmission Workshop

Wien 15-16 juli 2010
Lars Moberg


De föredrag som jag belyser finns att återfinna i form av Powerpoint-presentationer på nätet på en hemsida med adressen www.regist2.virology-education.com/5thHIVtrans/   

Denna workshop med en för mig ytterst intressant rubricering handlade dessvärre i tämligen liten utsträckning om transmission av hiv, på olika nivåer inte minst molekylärbiologisk. Jag ska ändå försöka ge ett intryck av en del av konferensens innehåll.

Lite om hiv-2
Session 1 skulle handla om Biology of HIV transmission och inleddes av Sarah Dowland-Jones som talade – som så många gånger tidigare – om hiv-2, denna gång under rubriken Transmission of HIV-2, a disappearing infection.  Även om det ser ut som om hiv-2 skulle stryka på foten i konkurrensen med hiv-1, vill jag ändå inte lämna jag hiv-2 med detta. De följande kommentarerna är mina egna och de är inte hämtade från den konferens varifrån övrigt material i denna artikel är hämtat.

Varför klingar en epidemi av? Och framför allt: hur kommer det sig att detta kan sägas gälla ifråga om en epidemi med ett retrovirus? Jag lämnar ”vanliga smittämnen”, som leder till immunitet, därhän. Infektion med hiv-1 och -2 ger ju inte immunitet. Ett tag trodde forskare att infektion med hiv-2 skyddar mot infektion med hiv-1 men det är inte fallet. Co-infektion med bägge dessa virus är möjlig. Men hiv-2 är inte ett lika smittsamt virus som hiv-1 vare sig vid sexkontakter eller som smitta från mor till barn. Hiv-2 verkar inte uppfylla kravet för att spridningen med ett smittämne skall öka: i genomsnitt måste var och en av dem som är smittade med smittämnet smitta ytterligare minst en person. Därigenom är epidemin med hiv-2, som ju har sitt epicentrum i Västafrika, i avklingande. Hiv-2 är i regel en lindrigare infektion för den som är smittad och en mindre del av de smittade utvecklar en livshotande immunbrist och om så sker tar detta i regel längre tid. Detta betyder emellertid inte att hiv-2 för den som har en tillräcklig virusreplikation för att immunförsvaret skall förstöras skulle vara lättare att behandla. Tvärtom har åtskilliga läkemedel som används mot hiv-1 sämre effekt mot hiv-2.

Behandling som prevention
Som inledning till en runda-bords-konferens kring Treatment as prevention gick Myron S. Cohen igenom data från PrEP trials med 21 000 deltagare, resultat från Caprisa 004-studien kring tenofovir-haltig mikrobicid, en studie som sedan redovisades under den Internationella aids-konferensen, PEP-studier och data kring behandling och prevention. Han diskuterade olika modeller för transmission av hiv kring infektivitet hos viruset (smittdos och olika fenotypiska faktorer) och mottaglighet för smitta (ärftliga resistensfaktorer, medfödd resistens och förvärvad immunitet). Frågor som han tog upp var följande: Kan hivbehandling (ART) på ett tillförlitligt sätt förebygga hivsmitta på individnivå? Vilka råd ska vi ge till smittade individer eller till diskordanta par? Hur stor roll spelar perioden kring serokonversion för spridningen av hiv i olika populationer, dvs hur stor roll spelar spridningen av hiv från personer som i mycket ringa utsträckning kan bli föremål för ART? Om nu ART leder till preventionvinster på populationsnivå, hur skall detta kunna verkligen visas? Cohen lyfte fram en studie där han själv står som sista namn och (sädesvätskans främsta försvarare) Vernazza som första namn: Quantification of HIV in semen, publicerad i AIDS 11:987-993, 1997, vari slutsatsen var (i min översättning): ”Behandling kan utvecklas som prevention (smetod), om (stort OM – enligt Cohen) vi ägnar uppmärksamhet åt detaljerna.”

När det gäller semen (sädesvätska), vet vi enligt Cohen, inte vilken källa (fritt virus eller cellbundet) som leder till transmission.  Virusutsöndring kan ske även under ART även i semen och åtskilliga studier visar att så sker i slidsekret fast å andra sidan: betyder upptäckt av hiv-RNA upptäckt av infektiöst virus? Därefter visade Cohen oss fylogenetiska träd av virus i hiv i blod och semen och pekade på vikten av kompartmentalisering. Fyra prospektiva studier som talar för skydd av ART och en som talade emot ett säkert skyddciterades. En studie av Sullivan från CROI 2009 med knappt 3000 par som studerats mellan 2002 och 2008 kan vid median uppföljning 512 dagar 175 transmissioner men endast 4 där indexpatienten hade fått ART. Man fann – om jag fattade rätt – mindre riskbeteende hos index vid ART, 80 procents reducering av risken för transmission vid ART, att rådgivning till diskordanta par hade effekt men att risken även under framgångsrik ART inte var noll. Cohen citerade också en studie av Wang Lu som skulle presenteras under IAS-konferensen 2010 och i JAIDS 2010, där knappt 2 000 diskordanta par följdes under åren 2006-2008 i Henan. Av dessa fick 1396 fri ART. Man fann 84 serokonversioner jämnt fördelade bland paren, där index hade respektive inte hade ART. Jag vill minnas från IAS-konferensen att denna studie lämnade åtskilliga frågor obesvarade men Cohen såg ändå en anledning att ställa frågan ”Kommer ART att göra nytta i den verkliga världen?”

Cohens kommentar till påståendet Test and treat – som betyder testa och behandla alla dem som befinns hivpositiva vare sig de för egen del behöver behandling eller ej i syfte att förebygga vidare spridning av hiv – var Not so fast…

Varför han varnade för överdriven hast, visade han genom att referera till ett stort antal artiklar om ART som prevention med olika nyckel-antaganden och olika resultat. Dessa artiklar har alla redovisats och kommenterats av Cohen och Gay i CID 2010 och de olika beräkningarnas divergerande och motsägelsefulla resultat ger Cohen anledning till hans kraftfulla caveat. Dessa grundar sig fr a på

  1. Att ART inte totalt blockerar virusreplikationen genitalt hos vare sig män eller kvinnor oavsett hiv-RNA i blodet (Cu-Uvin in press i juli 10)
  2. Problemet med resistensutveckling och spridning av resistent virus
  3. Att ART in real life inte ger samma preventiva effekt på transmission som i teorin (Wang)
  4. Akut (primär) hivinfektion är en stark drivande kraft (Powers)

Här lyfte Cohen fram Wainberg ”Clusters of HIV spread in Montreal reflect early infections” & Powers “Lilongwe, Malawi, Empirical results” studier som båda skulle presenteras under den Internationella AIDS-konferensen i Wien 2010.  I den senare kunde 40 procent av hivspridningen tillskrivas personer med akut hivinfektion. Cohen påstod utifrån detta, att ART endast kan ha maximal – och kanske tillräcklig – effekt om vi kan förebygga spridning från personer med akut hivinfektion.

Cohens slutsatser var följande:

  1. ART har möjlighet att minska hivspridningen men den exakta magnituden av en sådan preventionseffekt är okänd liksom dess varaktighet.
  2. Nyttan i populationen av ART beror på hållbar reduktion av transmissionen, förebyggande av transmission av resistent virus och på hur mycket akuta hivinfektioner betyder för spridningen av hiv.

Vi vet hur vi skall använda hiv för att förebygga mor-barn-smitta, likaså hur åstadkomma framgångsrik PrEP och mer och mer framgångsrik prevention med topikala mikrobicider. Cohens slutsats var: Test and treat bör kunna fungera om vi lyckas undvika överdrifter och genvägar som bäggedera utgör verkliga hot mot framgång.

Efter Cohen presenterade Powers studien från Lilongwe, Malawi, som jag lämnar därhän efter att angivit dess huvudinnehåll om betydelsen av akut hivinfektion för hivspridningen ovan.

En del av konferensen handlade om smitta från mor till barn. Jag lämnar den delen därhän.

”Transmission clusters”
 Därefter inledde Susan Little en konferensdel om Transmission Clusters. Hennes föredrag handlade om sexuella nätverk. I stort illustrerade hennes föredrag följande påstående i PLoS Med 2008:”What network theory teaches us is that connections, even within the most complex systems, are not random (that is, they are not unpredictable). Instead , networks behave in ways that we can theorize, model and predict.” Det var ett intressant föredrag men svårt att referera p g a de ganska komplicerade statistiska sammanhang som var centrala för innehållet i hennes presentation. Däremot tycker jag nog att en studie av hennes Powerpoint-bilder på nätet kan ge insikter av stor betydelse för förståelsen av sociala nätverk – i det här sammanhanget sexuella nätverk – och spridningen av hiv och bl a syfilis, som ofta nog verkar påminna om hiv i sin egenskap av inte så prevalent men dock endemiskt smittämne i gruppen ”män som har sex med män” (MSM).

Hivspridning bland män som har sex med män
Just detta ämne behandlades av Kristen Chalmet i ett intressant föredrag med en rubriken ”Monitoring of local HIV-1 epidemic by uniting molecular, clinical and epidemiological data shows alarming contribution of onward transmission in MSM”. Det rör sig om fynd från AIDS Reference Laboratory Ghent, Belgium. Antalet nydiagnosticerade fall av hiv i Belgien minskar inte. Bättre förståelse av epidemiologin för hiv är nödvändig. Därför har man gjort utvidgade fylogenetiska studier genom studier av pol-sekvenser hos hiv-1 och försök att konstruera fylogenetiska träd. I Ghent har man studerat dels 699 nydiagnosticerade hivpatienter mellan januari 2001 och mars 2009 med kriterierna: Ingen tidigare uppföljning  på en annan hiv-klinik, ett tidigare plasmaprov (med negativ serologi för hiv – utgår jag från, även om det inte tydligt sades) taget inom ett år före det första besöket med positiv serologi, behandlingsnaiv vid tidpunkten för provet.

Av de 699 personerna uppfyllde 570 patienter inklusionskriterierna. I en utvidgad kohort inluderades 71 patienter av 93 under perioden april 2009 till december 2009.

Av de 570 som uppfyllde kriterna gjordes sekvenseringsförsök på 519 prover, av vilka 506 framgångsrikt sekvenserades avseende pol-sekvenserna plus ytterligare RT-sekvenseringar. Knappt 60 procent var subtyp B-sekvenser, drygt 40 procent non-B. I den utvidgade kohorten var andelarna nästan de samma, dock nu 61 procent subtyp B respektive 39 procent non-B.

 När det gällde subtyp B var mer än 90 procent män, mer än 90 procent kaukasier och mer än 80 procent var MSM-transmission. Ifråga om subtyp B (n=302) rörde det sig om 19 clusters av totalt 143 patienter med storleken i genomsnitt 7,5 och 20 transmissionspar. Ifråga om non-B subtyper (n=204) fann man 7 clusters med totalt 26 patienter, cluster-storlek i genomsnitt 3,7 och 15 transmissionspar.

Data kring subtyp B-clusters visade högre CD4-celler, hög grad av homosexuell smitta, större andel av primärinfektioner, fler andra STI än hiv, tidigare upptäckt som antyder större medvetande om risktagande vad gäller hiv eller i varje fall om möjlig exposition för hiv än för patienter med annan hivsmitta än subtyp B.

De slutsatser som dras av studien är följande: Trots mer än 25 års samexistens av subtyp B-infektioner med non B är det på populationsnivå klar åtskillnad mellan spridningen av B och non-B. Fler och större spridnings-clusters ses bland smittade med subtyp B jämfört med dem smittade med non-B. Sambandet mellan fylogenetisk clustering, spridning mellan män (som har sex med män) och den högre förekomsten av andra STI talar för att en större grad av risktagande är en viktig faktor för vidarespridningen av hiv bland sådana män. Den tidigare hiv-diagnosen antyder antingen medvetande om större risktagande eller om större risk för exposition för hiv i samband med sex.

Enligt författarna är den pågående spridningen av hiv bland MSM i Belgien och Nederländerna (referenser ges för påståendet om Nederländerna) alarmerande – trots preventionsstrategier riktade mot den aktuella gruppen. En förening av molekylärepidemiologi, epidemiologiska och kliniska data inom varje specifikt geografiskt område och i den aktuella gruppen av MSM som på många håll utgör den största och mest vulnerabla riskgruppen för hiv vid sidan av sprutnarkomaner möjliggör en närmare analys av pågående lokal transmission.

Spridning bland sprutnarkomaner i Stockholm
Därefter ägnade sig Jan Albert åt hivspridning i två separata men sammanhängande utbrott av hiv i den riskgrupp som vid sidan av MSM har störst risk för snabb spridning av hiv, dvs sprutnarkomaner.

Detaljerade fylogenetiska analyser gjorde för att karakterisera ett utbrott av hiv-1 bland sprutnarkomaner i Stockholm under 2006. Källan till spridningen och dynamiken i utbrottet undersöktes tillsammans med demografiska och kliniska faktorer. Sjuttio svenska sprutnarkomaner som fick en hivdiagnos under åren 2004 till 2007 studerades (n=74).  Demografiska, kliniska och laboratorie-data insamlades och V3-regionen i  env (=envelop-genen som kodar för höljet på hiv) sekvenserades för att tillåta detaljerade fylogenetiska analyser. Sjuttio sekvenseringar lyckades. Resultatet visade att utbrottet i Stockholm förorsakades av en CRF01_AE variant (CRF står för circulating recombinant form) som hade importerats från Helsingfors i Finland förmodligen under 2003. Spridningen av detta virus hade varit ”tyst” (m a o gått oupptäckt) fram till utbrottet 2006. Lokala svenska subtyp B-varianter fortsatte under denna tid att spridas men mindre snabbt. Man kunde alltså konstatera samtidig spridning av två olika virustyper under detta utbrott med en kraftig ökning av hiv-incidensen genom introduktionen och den snabba spridningen av CRF01_AE i den aktuella populationen. Likartade virusnivåer mellan de två virustyperna (viral setpoints på ungefär samma nivå) talar emot skillnader i smittsamhet. Inte heller förelåg några större skillnader i övriga karakteristika vid baseline mellan de båda grupperna med subtyp B respektiv CRF01_AE. De båda utbrotten i Stockholm och Helsingfors förklaras bäst av introduktionen av en variant, som råkade vara CRF01_AE, i ett redan existerande nätverk av sprutnarkomaner, inom vilket deltagarna delade injektionsverktyg på ett sätt som innebär risk för bl a smitta med hiv.

Jan Albert avslutade sitt föredrag med att peka på att molekylär epidemiologi och fylodynamik är forskningsfält som utvecklas snabbt. Av föredraget att döma torde han dela den slutsats som Kristen Chalmet från Ghent gjorde i sitt ovan refererade föredrag om vikten av att låta olika metoder samverka vid beskrivningen av olika lokala epidemier. I Sverige verkar det just nu vara en öppen fråga hur sådana analyser ska göras. Det rimliga vore ju att Smittskyddsinstitutet skulle ha intresse, kompetens och resurser för denna typ av verksamhet men om detta är fallet verkar i varje fall just nu vara oklart.
 

 

 

 

© Perspektiv på hiv | Redaktör: Dr. Lars Moberg   . TOP