perspektiv på hiv Perspektiv på hiv

 HEM

 TIDIGARE NUMMER
 ORD & BEGREPP
 OM PPHIV
 E-POST





Dubbelinfektion med HIV och hepatit C

Jenny Stenkvist


Jenny Stenkvist (som fram till för inte så länge sedan
hette Nilsson i efternamn) har under ett antal år arbetat på Karolinska sjukhuset (Huddinge), där hon har en tjänst som biträdande överläkare. Hon har stor erfarenhet av patienter med hepatit B och C men också av arbete med patienter
med hiv och givetvis av patienter med både hiv
och hepatit B och/eller C.


Lars Moberg

 

Förekomst och smittvägar

Dubbelinfektion, eller co-infektion, med HIV och hepatit C virus (HCV) är relativt vanligt. I västvärlden beräknas cirka 25 procent av HIV-positiva personer vara dubbelinfekterade med hepatit C (EuroSIDA 2005). I Sverige är andelen lägre: totalt cirka 10 procent av alla HIV-positiva personer i Sverige har också kronisk hepatit C. Förekomsten är olika i olika grupper: t.ex. är en mycket hög andel, nästan 80 procent av dem som smittats av HIV via intravenöst missbruk dubbel-infekterade, medan endast cirka 3 procent av dem som smittats heterosexuellt av HIV har hepatit C. I gruppen män som har sex med män (MSM) är förekomsten låg,  mindre än 3  procent, men det pågår en epidemi av sexuellt överförd hepatit C (av genotyp1 eller 4) i just denna grupp.  Flera svenska män har smittats sexuellt av hepatit C,  bl.a. i Berlin. Årlig testning för hepatit C kan  övervägas i MSM gruppen och bör definitivt göras vid förhöjda leverprover. Annars smittar hepatit C framförallt via blod: genom delade nålar eller blodtransfusion (i Sverige före 1992 men knappast därefter). Smittrisken vid heterosexuellt sex och från mor till barn är generellt låg men eventuellt något ökad vid samtidig HIV-infektion.   

När man infekteras med hepatit C-virus får man oftast inga symtom alls. Bara cirka 15  procent blir gula i huden (icteriska).  Ibland ser man också förhöjda levervärden (transaminaser) vid rutinprovtagning. Hos cirka 15-50 procent (den lägre andelen gäller hos HIV-positiva men högre ålder bidrar också till sämre utläkning) läker infektionen ut inom 6 månader, men de flesta får alltså en kronisk hepatit C. Denna har per definition varat mer än 6 månader, och kommer då inte att läka ut spontant senare.  Enstaka fallrapporter finns om att kronisk hepatit C har läkt ut hos HIV-positiva personer efter att man har startat HIV-behandling, men det är extremt ovanligt.

Eftersom man sällan har symtom vid vare sig akut eller kronisk hepatit C upptäcker man oftast infektionen genom ett blodprov.  Alla HIV-positiva brukar testas för hepatit C. Antikroppar mot hepatit C (anti-HCV) kan komma sent, veckor till flera månader efter smittotillfället, och kvarstår ofta länge även om man läker ut infektionen. För att ta reda på om man har en kronisk infektion kontrolleras därför förekomst av virusets arvsmassa (HCV-RNA) i blod.  Det kan också och bör i vissa fall också tas för att hitta en tidig akut infektion.

Om man läker ut infektionen, antingen spontant i akutskedet (inom 6 månader) eller med hjälp av hepatit C behandling, så blir man inte immun. Om man utsätter sig för smittrisk kan man alltså infekteras av hepatit C på nytt.  

 

Vad är problemet med hepatit C?

De flesta som har kronisk hepatit C får aldrig några besvär av hepatiten, men hos några (cirka 10-25 procent) leder infektionen till att de utvecklar skrumplever (levercirrhos) efter 20-30 år. Om man gör detta kan levern så småningom fungera sämre, och man riskerar att få komplikationer såsom vätska i buken (ascites), gul hud (icterus), blödande åderbråck i matstrupen (esofagus-varicer) eller förvirring (lever-encephalopati). Samlingsnamn för dessa tillstånd är dekompenserad levercirrhos. De som har utvecklat skrumplever har också en ökad risk för levercirkancer (hepatocellulär cirkancer). Leverkomplikationer är en ledande dödsorsak hos dubbelinfekterade personer i vissa europeiska regioner.  

Jämfört med dem som har enbart kronisk hepatit C (mono-infekterade) har HIV/hepatit C dubbelinfekterade en snabbare utveckling av ärr (progress till fibros) i levern, vilket kan ge skrumplever. Detta är framförallt studerat, innan det fanns väfungerande antiretroviral terapi (ART) dvs före 1995-97: det är omstritt i vilken grad detta gäller även vid välfungerande HIV-behandling.  Dubbelinfekterade svarar också något sämre på hepatit C behandling än mono-infekterade.  Hepatit C påverkar inte förloppet av HIV-infektionen, men de som är dubbelinfekterade har en ökad risk för att drabbas av leverreaktioner orsakade av HIV-läkemedel. Nevirapin och tipranavir brukar undvikas av denna anledning. 

 

Råd till dubbelinfekterade

För att undvika att få hepatit C ska man inte dela nålar eller andra injektionsverktyg. Det är också extra viktigt för MSM att ha skyddat sex.

Om man är dubbelinfekterad är det allra viktigaste att ha en välfungerande HIV-behandling.  I de europeiska (EACS) riktlinjerna för HIV-behandling rekommenderas de som har hepatit C att starta HIV-behandling redan när CD4 antalet är mindre än 500. Även i de senaste svenska riktlinjerna från 2011 anges att behandlingsstart tidigare i intervallet 500-350 bör övervägas vid kronisk hepatit C.

Alkohol bör undvikas, eftersom alkohol gör att ärrbildningen på levern går snabbare och man får därmed en ökad risk att utveckla skrumplever.

Man bör vaccinera sig mot hepatit A och B: två andra virussjukdomar som kan ge en allvarligare leversjukdom om man redan har hepatit C. Mot hepatit C finns inget vaccin.

Man bör också överväga att göra ett försök att behandla bort hepatit C, se nedan.

 

Utredning av kronisk hepatit C

För att ta reda på hur hepatiten har påverkat levern kan man göra en leverbiopsi, som visar vilket stadium av ärrbildning man har. Biopsin görs med en nål i lokalbedövning, och granskas därefter i mikroskop för att se om man har en relativt frisk lever (fibrosstadium 1), har utvecklat skrumplever (fibrosstadium 4) eller ligger däremellan.

På flera av de större sjukhusen i Sverige används nu också Fibroscirkan (icke-invasiv elasticitetsmätning): en speciell apparat som skickar en stötvåg genom huden in i levern och mäter hastigheten med vilken den kommer tillbaka, och därifrån räknar ut hur mycket ärr man har på levern.   De stora fördelarna med denna undersökning är att den går snabbt: den tar bara 5-10 minuter och att man slipper sticket som leverbiopsin medför. Fibroscirkan är bra på att skilja stadium 1 från 4, men är lite sämre på att säkert känna igen stadium 2-3.

Blodprover, såsom transaminaser (ALAT och ASAT), albumin, INR och trombocyter används också för att följa leverfunktionen, men är relativt okänsliga: man kan ha mycket ärr på levern men ändå ha relativt normala blodprover.  ALAT brukar vara förhöjt och fluktuera, men kan ibland vara normalt. En vanlig ultraljudsundersökning av levern visar inte heller hur mycket ärr man har: ultraljud används vid hepatit C framförallt för att tidigt hitta en levercirkancer för att kunna behandla den så bra som möjligt.

Om man har en konstaterad skrumplever bör man göra ultraljud var sjätte månad. Om man inte har utvecklat skrumplever har man däremot inte en ökad risk för levercirkancer. De som har skrumplever rekommenderas också att göra gastroskopi cirka vartannat år, för att hitta eventuella åderbråck på matstrupen. Det finns behandling som kan förebygga blödningar från åderbråck.  

Det finns sex varianter (genotyper ), av hepatit C. De påverkar inte nämnvärt sjukdomsförloppet vid hepatit C, ingen av dem är ”farligare” än någon annan. Genotypning av hepatit C viruset görs för att ge information om chansen till utläkning med hepatit C behandling och avgöra behandlingstidens längd.

Även personens egna gener på ett visst ställe (nära genen för interleukin 28B, IL28B) har visats sig vara av betydelse för svar på hepatit C behandling, framförallt för dem som är infekterade med hepatit C virus genotyp 1. IL28B genotyp kan analyseras med ett enkelt blodprov (plasma från EDTA-rör) på viruslab i Stockholm eller Göteborg.

 

Hepatit C behandling idag

Det finns behandling som kan faktiskt kan bota hepatit C infektionen!  Om man läker ut hepatit C minskar ärrbildningen på levern, och risken för komplikationer minskar.  Det finns alltså mycket att vinna på ett behandlingsförsök!

Andelen dubbelinfekterade som läker ut infektionen med hepatit C behandling varierar mellan cirka 30-40 procent av dem som har genotyp 1 till 60-70 procent eller fler av dem som har genotyp 2 eller 3. Genotyp 2 svarar lite bättre än genotyp 3. Genotyp 4-6  läker ut något bättre än genotyp 1. Om man har hunnit få skrumplever svarar man sämre på behandling. Om man har IL28B genotyp CC har man större chans att svara på behandling jämfört med om man har genotyp CT eller TT (65 procent jämfört med 30 procent vid genotyp 1,( Rallon AIDS 2010).

Hepatit C behandlingen består idag av peg-interferon (sprutor som ges subcutant 1 gång/vecka) och ribavirin-tabletter (ofta 5-6 tabletter dagligen uppdelat på morgon och kväll).  Behandlingstiden beror på virusgenotyp: de som har genotyp 1 och 4-6 behöver 48 veckors behandling, medan 24 veckor räcker för många med genotyp 2 och 3. Behandlingstiden påverkas också av hur snabbt hepatit C virusmängden går ner under behandling: om man snabbt blir virusfri (vid vecka 4, kallas RVR: rapid virologicirkal response) är det ett mycket gott tecken och hör ihop med en stor chans att läka ut.
Ett annat viktigt prov tas vecka 12, då man helst bör ha kommit ned i omätbar virusnivå. Om man inte har gått ned minst 2 log (ungefär en faktor 100) i virusmängd avbryter man ofta behandlingen, eftersom chansen att läka ut då är låg.  

Utläkning definieras som att hepatit C viruset försvinner under behandlingen och inte kan hittas i ett blodprov taget 6 månader efter avslutad behandling.  Detta kallas SVR, sustained virologicirkal response.

Samma behandling används hos dem som är mono-infekterade med hepatit C, men doserna och behandlingstiden kan skilja sig något åt.  
Man kan antingen behandla hepatit C, innan man har startat HIV-behandling eller efter insatt HIV-behandling. Tidigare behövde man ofta ändra HIV-behandlingen för att den skulle passa ihop med hepatit C behandlingen (t.ex. passar inte zidovudin eller didanosin ihop med ribavirin), men med dagens HIV-läkemedel behövs det sällan. Ibland byter man ut abacirkavir, eftersom vissa studier visat en lägre andel utläkning hos dem som behandlas med abacirkavir, medan andra studier inte kunnat visa detta.  Om man behandlas med atazanavir har man en liten risk att bli gul under behandlingen, men de flesta blir inte det.  

Under pågående hepatit C behandling sjunker CD4 cellernas absolutantal (med cirka 100-140), medan de procentuellt ofta är oförändrade.  Detta har ingen klinisk betydelse, men kan vara bra att känna till så att man inte blir orolig när man ser sjunkande värden!

Om man har konstaterat en akut hepatit C brukar man vänta upp till 3 månader för att se om den läker ut av sig själv. Har den inte gjort det då sätter man igång med hepatit C behandling, eftersom behandling innan hepatiten hunnit bli kronisk har bättre effekt än i ett senare skede.  Hos dubbelinfekterade med en färsk/nyförvärvad hepatit C ges samma behandling som vid kronisk hepatit C (peg-interferon och ribavirin), men behandlingstiden kan ibland vara kortare än vid kronisk hepatit C (24 veckor istället för 48 veckor vid genotyp 1, i alla fall om personen har RVR).  Hos mono-infekterade ges enbart peg-interferon vid akut hepatit C.

 

Biverkningar av dagens behandling

Dagens hepatit C behandling är ofta förenad med flera biverkningar, varav majoriteten orsakas av interferonet.  I början reagerar de flesta på sprutorna med influensa-liknande symtom: feber, trötthet, huvudvärk, ont i kroppen. Dessa besvär kan lindras med paracetamol och brukar gå över eller minska efter en tid, när kroppen vant sig vid sprutorna. Blodvärdena kan påverkas: ribavirinet kan ge blodbrist (anemi) och interferonet kan ge låga nivåer av vita blodkroppar och blodplättar.  Blodvärdena följs tätt (varannan vecka) i början, eftersom man ibland behöver ändra doserna. Senare under behandlingen räcker det dock med prover varje månad.  Efter flera månaders behandling påverkas ofta humöret: man blir irriterad, nedstämd och vissa blir t.o.m. deprimerade. Huden brukar bli torr, man kan få utslag, man kan gå ned i vikt.

När man avslutar behandlingen försvinner biverkningarna, inte direkt, men efter några veckor till månader. En del får dock påverkan på sköldkörteln (underfunktion: hypothyreos eller överfunktion: hyperthyreos), som inte alltid går tillbaka efter behandling. Man kan då behöva mediciner för detta tillstånd resten av livet.

Biverkningarna är olika från person till person: en del upplever att de är tröttare än vanligt, och att de kanske orkar jobba men inte så mycket mer, medan andra upplever att det är det tuffaste man varit med om och behöver vara sjukskrivna en stor del av behandlingstiden.

 

Få (för få?) startar behandling

Biverkningarna, eller oro för dessa, är kanske det främsta skälet till att endast cirka 27 procent av Europas dubbelinfekterade har påbörjat hepatit C behandling (EuroSIDA 2008).  Eftersom biverkningarna är så olika för olika personer kan det dock vara värt att påbörja en behandling, se hur man mår och följa virussvaret vecka 4 och vecka 12 för att därefter avgöra om man vill fullfölja behandlingen beroende på chans till utläkning.

Ett annat skäl kan vara att levern ser bra ut (fibrosstadium 1), trots långvarig hepatit C infektion, och då kan man välja att avvakta och endast följa ärrbildningen.  Problemet är dock att man svarar sämre på behandling om man har hunnit utveckla skrumplever, så tidigare behandling är att föredra.  

Nu är det också många, framförallt med genotyp 1 som har lägre chans till utläkning i dagsläget, som väntar in de nya läkemedlen mot hepatit C. Om man har genotyp 2 eller 3 är dock chanserna till utläkning redan idag mycket goda med enbart sex månaders behandling: detta talar starkt för behandling.

Få personer har egentliga kontraindikationer för hepatit C behandling: det är samma för dubbel- som mono-infekterade (t.ex. svår psykisk sjukdom, obehandlad depression, svår hjärtsjukdom, organtransplantation förutom lever, autoimmun hepatit, aktuell graviditetsönskan).  Om man har utvecklat en dekompenserad levercirrhos tål man inte behandlingen. Dubbelinfekterade bör heller inte ha någon pågående opportunistisk infektion.

Personer med ett pågående intravenöst missbruk behandlas som regel inte i Sverige: dels är det svårare att klara av behandlingen och kontrollerna om man missbrukar, dels finns risken att man infekteras på nytt om man delar nålar. Utomlands pågår dock studier där aktiva injektionsmissbrukare behandlas: för dem som är starkt motiverade till behandling har det där fungerat relativt väl.     

 

Ny hepatit C behandling

Det händer mycket på hepatit C behandlingssidan just nu! Redan i höst – hösten 2011 –  väntas de första direktverkande antiviralerna (direct acting antivirals, DAA) mot hepatit C registreras i Sverige.  Proteashämmarna telaprevir och boceprevir är först ut, de är redan godkända av det amerikanska  läkemedelsverket, FDA.  De är genotypsspecifika: de fungerar framförallt mot hepatit C genotyp 1, endast till viss del på genotyp 2 och inte alls på genotyp 3. Man ser en mycket snabb virusnedgång hos dem som behandlas med proteashämmare, och detta leder till utläkning hos fler.

Med telaprevir läker cirka 70 procent av monoinfekterade med genotyp 1 ut infektionen, jämfört med 50 procent med dagens behandling (PROVE 1, PROVE2).  Man kan också korta den totala behandlingstiden för många till 24 istället för 48 veckor (ADVANCE, ILLUMINATE).  Bland dem som tidigare fått tillbaka viruset (relapsat) efter avslutad behandling var utläkningen cirka 70-80 procent, och hos dem som tidigare svarat dåligt på behandling (aldrig blivit HCV-RNA negativa) cirka 30 procent (PROVE3, REALIZE).

Telaprevir ges som tabletter 3 gånger per dag under de första 12 veckorna av behandlingen, tillsammans med peg-interferon och ribavirin, som man sedan fortsätter med till behandlingstidens slut.  De vanligaste biverkningarna är utslag, som hos några enstaka gör att man måste avbryta behandlingen. Oftast går det dock att behandla utslagen med antihistamin-tabletter och kortisonkräm.  Klåda och blodbrist (anemi) är också vanligt.

Med boceprevir läker cirka 65 procent av monoinfekterade med genotyp 1 ut, men den totala behandlingstiden är ofta 48 veckor , varav de första 24 veckorna är trippelbehandling med boceprevir, peginterferon och ribavirin (SPRINT 2).  Anemi och dysgeusia (dålig smak) är vanliga biverkningar.

Om behandlingen med proteashämmare inte fungerar finns det risk för resistensutveckling. Man försöker undvika detta med t.ex. tydliga stoppregler: om inte hepatit C virusmängden har minskat till en viss nivå t.ex. vecka 4 så avbryter man behandlingen med telaprevir.  Det finns korsresistens inom läkemedelsklassen: om man utvecklar resistens mot en proteashämmare kan man ha nedsatt eller ingen effekt av en annan.  Det är omdiskuterat hur länge resistenta hepatit C virusstammar kvarstår och vad de betyder på sikt. 

Andra direktverkande antiviraler är på gång: ännu mer potenta proteashämmare samt andra läkemedelsklasser som polymerashämmare och NS5a-hämmare finns i fas2- prövningar.  Några av dessa läkemedel verkar på fler genotyper och medför lägre risk för resistensutveckling än de första proteashämmarna.

Redan har s.k. quadrupel-studier (t.ex. INFORM-1) påbörjats, där två direktverkande antiviraler med olika verkningsmekanism kombineras med peg-interferon och ribavirin.  Det många hoppas på är att nå fram till en kombination av direktverkande antiviraler som gör att interferonet (som ger många biverkningar) inte längre behövs.  Hur lång tid detta kan ta vet ingen…

 

Ny hepatit C behandling till dubbelinfekterade

Ännu är det bara enstaka studier med de direktverkande antiviralerna som har inkluderat dubbelinfekterade personer. En liten studie (Study 110, abstr LB 146 CROI 2011) med telaprevir givet till cirka 50 dubbelinfekterade personer pågår: det har då givits tillsammans med atazanavir eller efavirenz-inkluderande HIV-behandling. De som behandlades med efavirenz får i denna studie en högre dos av telaprevir som kompenseration för att efavirenz sänker telaprevir-koncentrationen.

Ett speciellt problem för många dubbelinfekterade är att de direktverkande antiviralerna kan interagera med HIV-behandlingen.  Detta gäller framförallt proteashämmare mot hiv men även NNRTI, såsom efavirenz. Man har börjat undersöka hur läkemedlen påverkar varandra (abstr 118 och 119 CROI 2011), men ännu inte riktigt klarlagt detta.

Resistensrisken är förstås ett problem även för dubbelinfekterade.  Det finns också en risk för speciella biverkningar som inte upptäckts hos mono-infekterade, även om detta är mindre sannolikt.

Ska dubbelinfekterade med genotyp 1 behandlas med första generationens proteashämmare eller ska man vänta in ännu bättre behandling, som vi tror kommer inom några år (men vi vet inte när)? Här måste kunskap från studierna från mono- och dubbelinfekterade användas, och vägas mot hur brådskande det är med hepatit C behandling för individen (framförallt beroende på stadium av ärrbildning). Hur man har svarat på en eventuell tidigare behandling med peg-interferon och ribavirin bör också vägas in.  Nya europeiska riktlinjer för behandling av dubbelinfekterade är på gång.    

 

Läsa mer

  1. Läkemedelsverket/RAVs behandlingsrekommendation 2008. Läkemedelsbehandling av kronisk hepatit C hos vuxna och barn. www.lakemedelsverket.se
  2. Läkemedelsverket/RAVs behandlingsrekommendation 2011. Antiretroviral behandling av HIV infektion. www.lakemedelsverket.se 
  3. EACS guidelines 2009 version 5-2. Clinicirkal management and treatment of chronic hepatitis B and C.
  4. Internetmedicin: Hepatit C hos HIV-infekterade (av docent  Per Björkman) och Hepatit C: kronisk, behandling (av professor Ola Weiland) www.internetmedicin.se

/Jenny Stenkvist (fd Nilsson), bitr överläkare, Infektionskliniken, Karolinska Universitetssjukhuset

 

 

© Perspektiv på hiv | Redaktör: Dr. Lars Moberg   . TOP